心肌玻璃黏胶纤维化是很多心脏病传染性疾病较差疗效的要素重要因素，当今或缺间接对成玻璃黏胶纤维癌细胞的动效调理。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这不仅揭露了心肌纤维素化的新发作新机制，还得知一堆款已应用治疗药物的新贷款用途，为某一数学难题引致了达到性很好解决计划书。

深入分析数据

01、管理处靶点

SNO-PKM2在心肌纤维板化中炎症因子朋友偏高

研究通过S-亚硝基化体现血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高体现于CFs、心肌神经细胞中未验测到，称得上内在科研人群。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，灵魂存在NO是遮盖收入。某种发现了初次坚定SNO-PKM2是心肌纤维材料化的非特异朋友遮盖核蛋白，为缘由研究探讨确定中心靶点。

图1 SNO-PKM2在左心食物纤维化阶段中增加

02、突显位点

Cys49和Cys326是核心能力位点

确认色谱仪色谱-并联质谱定量分析，精准定位亲子鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现核心位点。性能查验体现 ，孤独内源性PKM2后，确认表明方法Cys49/326S双变异体（MUT）可几乎中医AngII诱惑的SNO-PKM2偏高，并抑制作用CFs重置标志logo物α-SMA表明方法，且不印象基线动态下PKM2的四聚化和酶活力性。

图2 PKM2的S-亚硝基化遭受在Cys49/326位点

03功效效果

SNO-PKM2仰制PKM2灵活性推动CFs系统激活

框架分析一下展现Cys49和Cys326坐落PKM2催化氧化框架域，淡化后会直接减低PKM2酶几丁质酶，损伤其高几丁质酶四聚体框架（双甲基化体可可以恢复）。用途上，SNO-PKM2凭借能够抑制PKM2，带来糖酵解不畅、磷酸戊糖前提条件激活开通的新陈代谢重编译程序，并且产生线粒体耗氧率减低、ROS变高、膜电势遗失，最终能够推动CFs分裂繁殖及向肌成纤维材料人体细胞细分。心衰病患心肌聚集中PK酶几丁质酶为显著如果低于供体，验证通过了相应用途调整。

图3 SNO-PKM2有利于促进心肌成棉钎维神经肿瘤细胞向肌成棉钎维神经肿瘤细胞细分

04、氧分子共识机制

GSN依赖关系行业驱程线粒体过激分裂主义

按照抗体共沉定整合质谱研究分析，筛分出与PKM2完美的作用的凝溶胶球蛋白酶（GSN）为本质上游分子式。实验英文证明，AngII伤害性后，PKM2与GSN整合衰弱，GSN与驱动力有关球蛋白酶1（DRP1）整合改善。共识机制上，SNO-PKM2按照降低PKM2四聚化，施放GSN，提高DRP1-S616位点磷过酸及线粒体装运，激发线粒体过激裂变，结果英文解锁CFs。敲低GSN或克制CaMKII可阻绝该的过程，终结玻纤化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白酶依赖感性手段介导DRP1的线粒体转位

5、体里核验

PKM2敲除加深纤维板化，基因变异体可打败

引入CFs特喜欢的人PKM2能力性敲除（cKO）小鼠，TAC介入手拆线后看到：cKO小鼠心理紧缩/舒张实用功能恶变（EF、FS消减，E/E’变高），心肌肥大、胶原基性岩差异性加入，表明CFs中PKM2不足较轻钎维化。向cKO小鼠转染SNO抵御型PKM2双变化体后，以上所述方面的问题表型均差异性对抗，而转染原生态型PKM2暂无特效，同時心肌组织结构中SNO-PKM2关卡、线粒体瓦解成度可以恢复常规。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠发现小心肝肥大和小心肝玻璃纤维化

06、治愈提升空间

mitapivat含量依赖关系性可以缓解黏胶纤维化

休外研究提示，mitapivat使用量依赖感性提升PKM2活性酶类，有效降低植物纤维素化符号物表示；体內研究中，TAC小鼠寄予mitapivat（10/50mg/kg，一周两三次）后，肾脏工作、心肌肥大及植物纤维素化均偏态改善（P<0.0001），高使用量利于EF、FS非常接近合适程度。还有就是，mitapivat兼顾防控（TAC后即刻给药）和方法（TAC后2周给药）目的，且无看不出肝肺肾副目的。

图6 mitapivat预治理 消减了TAC诱惑的心肌弹性纤维化和精力哀竭

小文章总结ppt

本调查分析最先体现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌氯纶化”的完整版措施：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化突显，完成压制其活性氧与四聚化、干预GSN彼此影响，win7驱动DRP1介导的线粒体过度紧张瓦解，决定促活CFs。PKM2促活剂（针对是mitapivat）可恰恰能阻隔本病理环路，合理有效缓解放松氯纶化。mitapivat已新批诊疗药学采用，安全防护性知道，还有机会高效扎实推进至心肌氯纶化诊疗药学调查分析，为某些不足靶点调理的重大疾病作为新对策。

拜谱总结

该探究首轮证明SNO-PKM2（Cys49/326位点）完成GSN-DRP1通道动力线粒体神经太过紧绷分化，结果提高心肌成合成食物纤维棉受损细胞加剧心肌合成食物纤维棉化；FDA新批口服药物mitapivat可完成提高PKM2阻绝该通道，为心肌合成食物纤维棉化作为新进行治疗方式。

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决定性专著

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.